วิทยานิพนธ์ (วท.ม.)--จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, 2553

ความสำคัญและที่มา : ประเทศไทยมีผู้ติดเชื้อรายแรกเมื่อ 25 ปีก่อน ความชุกของการติดเชื้อชนิดนี้มีอัตราลดลงเรื่อยๆ จากเดิมที่เคยพบ 1.7% ในปี 2001, 1.5% ในปี 2003, 1.4% ในปี 2007 และ 1.3% ในปี 2009 ล่าสุดผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ประมาณ 530,000 ราย เป็นผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 15 ปีขึ้นไป 520,000 ราย จากข้อมูลสำนักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติผู้ป่วยได้รับยาต้านไวรัสประมาณ 138,000 ราย และคาดว่าปี 2011 จะเพิ่มเป็น 150,000 ราย จะเห็นได้ว่ามีการใช้ยาต้านไวรัสเอชไอวีเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นจึงน่าจะประสบปัญหาการดื้อยาต้านเพิ่มขึ้นเช่นกัน งานวิจัยนี้เพื่อศึกษาว่าในสถานการณ์ที่มีการดูแลรักษาเป็นอย่างดีโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ และระบบการจัดเก็บข้อมูลที่มีมาตรฐาน ณ HIV-NAT (ศูนย์วิจัยโรคเอดส์ สภากาชาดไทย)จะมีความชุกของการดื้อยาเป็นอย่างไร มุ่งหาความชุกของการดื้อยาที่เป็นปัจจุบันที่สุดในศูนย์วิจัยทซึ่งดูแลผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่เข้ารับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสมากกว่า 1,000 รายมาเป็นเวลานานหลายปี นอกจากนี้มีปัจจัยใดบ้างเกี่ยวข้องกับความล้มเหลวต่อการรักษา และต่อการเกิดการดื้อยา. วัตถุประสงค์ : เพื่อหาความชุก, ประเมินปัจจัยที่เกี่ยวข้อง และรูปแบบของการกลายพันธุ์ที่สัมพันธ์กับภาวะการณ์ดื้อยาต้านไวรัสเอชไอวีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีที่เข้าโครงการวิจัยต่อเนื่องระยะยาวที่ฮิฟ-แนท(ศูนย์วิจัยโรคเอดส์ สภากาชาดไทย). วิธีการศึกษา รวบรวมข้อมูลของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาอย่างต่อเนื่องที่ศูนย์วิจัยโรคเอดส์ สภากาชาดไทย ตั้งแต่ปี 2639 จนถึงเดือนเมษายน 2553 โดยพิจารณาข้อมูลในด้านการดื้อต่อยาต้านไวรัสทุกระดับ, ทุกสูตร และดูการเปลี่ยนแปลงของยีนที่มีผลต่อการดื้อยานั้นๆ ที่มีการตรวจวัดไว้แล้วในฐานข้อมูล นอกจากนี้ได้พิจารณาถึงความสัมพันธ์ของปัจจัยต่างๆที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยา. ผลการวิจัย : จากการรวบรวมข้อมูลของผู้ป่วยทั้งหมด 1,112 ราย พบภาวะดื้อยาทุติยภูมิจำนวน 298 ราย(26.8%) ในกรณีนับรวมการรักษาด้วยสูตร dual NRTIs และพบเพียง 15.6% กรณีที่นับเฉพาะสูตร HAART (สูตรยา 3 ชนิด หรือสูตรยาอย่างน้อย 2 กลุ่ม(class) คือออกฤทธิ์คนละเป้าหมาย) ทั้งที่มีประวัติ heterosexual 215(72.2%), homosexual 32(10.7%), bisexual 4(1.3%), IVDU 3(1%) และไม่ระบุวิธีได้รับเชื้ออีก 44(14.8%) ประเภทของการดื้อยาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับ หรือเคยได้รับ NRTI และ NNRTI ที่มีผลการรักษาล้มเหลวโดยมีปริมาณไวรัสเพิ่มขึ้น (virological failure) รวม 158 ราย และ 106ราย ตามลำดับ ผลตรวจ genotyping analysis พบมีการกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อยา reverse transcriptase (RT) ชนิด NRTI-RAMs และ NNRTI-RAMs 79/158(50%), 64/106(60.4%) ตามลำดับ การกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อ NRTI ชนิดที่มีมากกว่า 3 TAMs ขึ้นไปพบ 32.9% และพบ M184V, D67N, M41L จำนวน 63.3%, 51.9%, 45.9% ตามลำดับ การกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อ NNRTI พบ Y181C, G190A, K103N จำนวน 45.3%, 39.1%, 31.2% ตามลำดับ ผู้ป่วย 51% มี cross-resistance กับยา NNRTI ตัวใหม่คือ etravirine ผู้ป่วยที่ได้รับยาหรือเคยได้รับยา PI ที่มีผลการรักษาล้มเหลวโดยปริมาณไวรัสเพิ่มขึ้นมีจำนวน 70 ราย คิดเป็น 70/470 (14.9%) ตรวจ genotyping analysis ได้เพียง 41/70(58.6%) พบมีการกลายพันธุ์ต่อยา PIs ชนิด major mutation ในอัตราที่น้อยมากคือเพียง 4.8% ส่วนมากที่พบเป็น polymorphism ( M36I, K20R/I, L10V/I) ปัจจัยสำคัญที่สัมพันธ์กับโอกาสเกิดการดื้อยาคือ baseline CD4 น้อยกว่า 350 cell/mm³ จะมีความเสี่ยงต่อการดื้อยามากกว่าการมี CD4 มากกว่า หรือเท่ากับ 350 cell/mm³ ถึง 2.5 เท่า(P value เท่ากับ 0.052). สรุปผลการวิจัย : ในกรณีที่ไม่นับรวม dual NRTIs เนื่องจากไม่มีที่ใช้ในปัจจุบันอีกต่อไป ความชุกของผู้ป่วยที่พบการดื้อยาทุติยภูมิ 15.6% เมื่อพิจารณาภาพรวมทั้งหมดพบการดื้อต่อยาสูตรแรก , สูตร 2 และสูตร 3 คิดเป็นความชุก 298/1,112(26.8%), 73/298 (24.5%), 15/73(20.5%) ตามลำดับ การกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อยาต้านไวรัสกลุ่ม NRTI ส่วนใหญ่ที่พบบ่อยที่สุดยังคงเป็นการดื้อต่อยา lamivudine นอกจากนี้ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่ล้มเหลวต่อการรักษาด้วยสูตรที่มีNRTI ผสมอยู่พบการกลายพันธุ์ชนิด thymidine-analog-associated mutations or TAMs อย่างน้อย 3 ตำแหน่งซึ่งจะทำให้ดื้อต่อยา NRTIs เกือบทั้งกลุ่ม พบการกลายพันธุ์ต่อยา NNRTIs ตำแหน่ง Y181C และ G190A เป็นอันดับต้นๆ และพบ cross-resistance ต่อยา NNRTI ตัวใหม่ๆ เช่น etravirine ประมาณ 50% การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ต่อยาต้านไวรัสกลุ่ม PI เป็น polymorphism ทำให้คาดเดาได้ว่าผู้ป่วยน่าจะตอบสนองต่อยาในกลุ่ม PI ตัวใหม่ๆเช่น darunavir ได้ดี ผู้ป่วยที่มี baseline CD4 น้อยกว่า 350 cell/mm³ มีความเสี่ยงในการดื้อยาได้มากขึ้น และต้องได้รับการดูแลอย่างใกล้ชิด