โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (Type 2 Diabetes, T2D) เป็นโรคที่เกิดจากการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและ สิ่งแวดล้อม ความชุกของโรคเบาหวานในปัจจุบันมีอัตราที่เพิ่มขึ้นโดยเฉพาะในประเทศกำลังพัฒนา นอกจากนี้ ยังมีโรคเบาหวานชนิดที่พบในผู้ป่วยอายุน้อย (Maturity onset diabetes of the young, MODY) มีลักษณะที่ สำคัญคือมีการถ่ายทอดการเป็นโรคแบบ autosomal dominant พบระดับน้ำตาลในเลือดสูงเมื่ออายุน้อย (โดยปกติจะน้อยกว่า 25 ปี) มีการถ่ายทอดการเป็นโรคหลายรุ่น ทำให้โรคเบาหวานชนิด MODY เป็นรูปแบบ ของโรคเบาหวานที่น่าสนใจสำหรับการศึกษาทางพันธุกรรม โดยพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของ MODY เป็น โรคเบาหวานชนิดที่พบความผิดปกติของการหลั่งอินซูลิน มักจะไม่มี insulin resistance จนถึงขณะนี้ ข้อบกพร่องอย่างน้อย 13 ยีนที่ถูกระบุว่าเป็นสาเหตุของ MODY เหล่านี้ คือ HNF-4A, HNF-1A, HNF-1A, GCK, IPF-1, NeuroD 1/B, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 และ KCNJ11 อย่างไรก็ตามยังพบ MODY ที่ไม่ทราบสาเหตุทางพันธุกรรม (MODY-X) ในกลุ่มชาติพันธุ์ต่าง ๆ รวมทั้งคนไทย คณะผู้วิจัยจึงทำการ วิเคราะห์หายีนก่อโรค โดยใช้วิธี linkage analysis ร่วมกับวิธี whole exome sequencing (WES) ในครอบครัว MODY X โดยใช้ marker เพื่อ genotyped มากกว่า 1.8 ล้านชนิดในสมาชิกในครอบครัวของครอบครัวที่เลือก จำนวน 27 คน โดยใช้ Affymetrix SNP array 6.0 โดยใช้ค่า LOD score> 2.5 เป็นในการหา candidate region และใช้วิธี WES ในคนที่เป็นโรค 2 คนและไม่เป็นโรค 2 คน และเลือกเฉพาะความแปรผันที่เป็น heterozygous, ไม่พบรายงานใน dbSNP135 และ MAF<0.5 จากโครงการ 1000 Genomes และ NHLBI ผล การวิเคราะห์พบความแปรผัน 6 ชนิด เมื่อนำมาพยากรณ์ด้วยโปรแกรม 4 โปรแกรมคือ PolyPhen2, VarioWatch, Mutation Taster และ SIFT พบว่าเพียง 2 mutations p.M920L ในยีน PTCH1 และ p.P1060L ในยีน WNK2 ที่น่าจะมีผลต่อการทำงานของโปรตีน โดยพบว่าทั้งสองยีนอยู่บนโครโมโซมที่ 9 และมีการ แสดงออกในตับอ่อน Beta-cell นอกจากนี้ยังไม่พบในกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นโรคเบาหวานจำนวน 150 คนอีก ด้วย ดังนั้นความแปรผันในยีนที่พบนี้อาจมีบทบาทสำคัญในการทำงานของเบต้าเซลล์ในตับอ่อน อย่างไรก็ ตามยังมีจำเป็นที่จะต้องศึกษาต่อไปถึงบทบาทต่อการเป็นโรคเบาหวาน การใช้เทคนิค linkage analysis ร่วมกับการวิเคราะห์จีโนมด้วยวิธี WES น่าจะเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการหายีนก่อโรคเบาหวานชนิด MODY ในคนไทยต่อไป Type 2 diabetes (T2D) is a heterogeneous disorder resulting from interaction between genes and environment. The prevalence of diabetes is on the rising tide and the major part of this increase will occur in developing countries and T2D is a major contribution to this alarming figure. Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) is characterized by an autosomal dominant mode of inheritance, an early onset of hyperglycemia (usually less than 25 years). The well-defined mode of inheritance with high penetrance and the early age of onset of diabetes allow the collection of multigenerational pedigrees, making MODY an attractive model for genetic studies. The underlying pathophysiology of MODY is insulin secretion defect usually without insulin resistance. Up till now, defects in at least thirteen genes have been identified as the cause of MODY. These include HNF-4A, HNF-1A, HNF-1B, GCK, IPF-1, NeuroD 1/B, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 and KCNJ11. Nevertheless, MODY with unknown genetic etiology (MODY-X) in various ethnic groups including Thais is very common. To identify novel MODY genes in Thai patients, we performed genome-wide linkage analysis combined with whole-exome sequencing (WES) in selected MODY-X family. More than 1.8 million markers were genotyped in 27 family members of selected family by using Affymetrix® Genome-Wide Human SNP Array 6.0. Then, we performed WES in two affected and two unaffected relatives in selected family. For linkage analysis, we considered loci with logarithm of odds (LOD) scores > 2.5 as candidate regions for identification of rare variants. For WES, we focused on variants of interest (heterozygous, non-synonymous variants not reported in dbSNP 135 and MAF<0.5 from 1000 Genomes Project and NHLBI) present in the two affected relatives and not present in unaffected relatives. Six novel variations, which are located on candidate regions, were found. Only two novel variants p.M920L in PTCH1 and p.P1060L in WNK2 genes show an effect on protein function at least 3 programs by using 4 prediction programs including PolyPhen2, VarioWatch, Mutation Taster and SIFT. Both candidate genes are located on chromosome 9 and show expression in pancreatic beta-cells. They were not observed in 150 controls. Therefore, they may play a role in pancreatic beta-cells function. However, they need further investigation to study their possible role in diabetes. The combination of genome-wide linkage analysis and WES applied in this study provide a powerful tool to identify candidate genes causing MODY in Thais.