โดยทั่วไปนั้น ผู้ป่วยด้วยโรคที่มีสาเหตุมาจากการกลายของยีนในจีโนมไมโทคอนเดรียมักมียีนกลาย พันธุ์อยู่ในเซลล์ในสภาพ heteroplasmy คือมีทั้งยีนปกติและยีนกลายผสมกัน ยีนกลายพันธุ์ที่อยู่ในลักษณะนี้ สามารถสืบทอดจากแม่สู่ลูกได้โดยแม่ที่มียีนกลายในลักษณะนี้จะถ่ายทอดยีนกลายสู่ลูกแต่ละคนในสัดส่วนที่ ไม่เท่ากัน ส่งผลให้สัดส่วนของยีนกลายที่ปรากฎในรุ่นลูกแตกต่างจากในรุ่นแม่และแตกต่างกันระหว่างลูก แต่ละคน ความผันแปรของสัดส่วนของยีนกลายดังกล่าวนี้ทำให้เกิดความซับซ้อนในการประเมินความเสี่ยง ของการมีสามาชิกในครอบครัวรุ่นถัดไปที่ป่วยด้วยโรคดังกล่าว ดังนั้นการสร้างความเข้าใจเกี่ยวกับรูปแบบ และกลไกที่กำหนดรูปแบบของการถ่ายทอดสารพันธุกรรมในไมโทคอนเดรียที่อยู่ในสภาพ hetetoplasmy จึงนับเป็นขั้นตอนสำคํญที่จะนำไปสู่การพัฒนาวิธีการประเมินความเสี่ยงที่มีความแม่นยำในอนาคต ในงาน วิจัยนี้ ผู้วิจัยได้รวบรวมข้อมูลพันธุประวัติของครอบครัวที่มีรายงานว่ามียีนก่อโรคที่พบบ่อยในประชากรอยู่ใน สภาพ heteroplasmy เมื่อนำข้อมูลดังกล่าวมาวิเคราะห์ทางสถิติทำให้พบว่า รูปแบบการถ่ายทอดยีนก่อโรค ในสภาพ heteroplasmy ของ protein-coding mutation อันได้แก่ G11778A, G3460A และ T8993G มีความ แตกต่างจากรูปแบบการถ่ายทอดยีนก่อโรคในสภาพ heteroplasmy ของ tRNA gene mutation อันได้แก่ A8344G และ A3243G จากนั้นผู้วิจัยจึงนำค่า bottleneck parameter ที่คำนวณได้จากข้อมูลพันธุประวัติ ดังกล่าวมาประยุกต์ใช้ในการสร้างแบบจำลองพันธุประวัติของการถ่ายทอดสารพันธุกรรมในไมโทคอนเดรียที่ อยู่ในสภาพ heteroplasmy โดยแบบจำลองดังกล่าวสร้างขึ้นตามสมมุติฐานว่า ความหลากหลายของสัดส่วน ของยีนกลายเกิดจากปัจจัย random genetic drift เท่านั้น แบบจำลองดังกล่าวนี้ถูกทดสอบโดยเปรียบเทียบ ค่าสัดส่วนของยีนกลาย (mutation level) ที่จำลองขึ้นกับค่าที่สำรวจได้ ผลการทดสอบพบว่า แบบจำลอง ดังกล่าวมีข้อจำกัด คือสามารถใช้อธิบายการถ่ายทอดสารพันธุกรรมในไมโทคอนเดรียที่อยู่ในสภาพ heteroplasmy ของการกลายแบบ A3243G ได้ดีแต่สามารถอธิบายการถ่ายทอดสารพันธุกรรมใน ไมโทคอนเดรียที่อยู่ในสภาพ heteroplasmy ของการกลายแบบ G3460A, T8993G และ A8344G ได้เพียง บางส่วนเท่านั้น เมื่อนำแบบจำลองดังล่าวไปศึกษาพัฒนาการของ mtDNA mutation level ในครอบครัวจำลองและประยุกต์ใช้ในการประเมินความเสี่ยงของการมีลูกที่ป่วยที่มีสาเหตุจากการมีสัดส่วนขอ งยีนกลายสูงกว่า threshold level พบว่า การเปลี่ยนแปลงของ mtDNA mutation level ของการกลายใน protein-coding gene เกิดขึ้นเร็วกว่าการเปลี่ยนแปลงของ mtDNA mutation level ของการกลายใน tRNA gene ส่งผลให้ระดับความเสี่ยงของการมีลูกที่ป่วยจากแม่ที่มีการกลายใน protein-coding gene สูงกว่าใน tRNA gene อย่างไรก็ดี ภายได้ข้อจำกัดของแบบจำลองนี้ การนำค่าความน่าจะเป็นต่างๆที่คำนวณได้จาก ครอบครัวจำลองไปใช้ควรกระทำด้วยความรอบคอบ ในขั้นสุดท้าย ผู้วิจัยได้พัฒนา population model จากแบบจำลองพันธุประวัตินี้และได้ทดลองใช้ประเมินสัดส่วนของ mutant carrier ในประชากรสมมุติ จากผลการทดลองดังกล่าวทำให้ทราบว่า นอกจากปัจจัยการกลายและ random genetic drift ปัจจัยอื่นๆเช่น การคัดเลือก และลักษณะโครงสร้างของประชากร น่าจะเป็นปัจจัยสำคัญในการกำหนดสัดส่วนของ mutant carrier ในประชากรด้วย แต่ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะใช้ในการระบุค่าปัจจัยอื่นๆ เหล่านี้ แบบจำลองพันธุประวัติและ population model ที่พัฒนาขึ้นจากงานวิจัยนี้นับเป็นก้าวแรกที่สำคัญในสร้าง ความเข้าใจเกี่ยวกับรูปแบบการถ่ายทอดโรคที่มีสาเหตุมาจากการกลายของยีนในจีโนมไมโทคอนเดรียและ พัฒนาวิธีการป้องกันการถ่ายทอดโรคดังกล่าวได้อย่างมีประสิทธิภาพในอนาคต Typically an affected individual carried the pathogenic mtDNA mutation in a heteroplasmic condition– a mixture of wild type and mutated mtDNA. Human mtDNA is exclusively maternally inherited, presenting a large inter-generational random shift in mutation level. This random shift complicated recurrence risk estimation in the family carrying the pathogenic mtDNA mutation, emphasizing the need to understand mtDNA heteroplasmy transmission. Various statistical analyses carried out on the pedigree data suggested that the transmission pattern of the mtDNA mutation level of the protein-coding mutations: G11778A, G3460A, and T8993G, is different from that of the tRNA gene mutations: A8344G and A3243G. The bottleneck parameters estimated from the clinical pedigree data were applied to build the pedigree model of human mtDNA heteroplasmy inheritance. This model was built based on the assumption that the transmission of mtDNA mutation levels is solely determined by random genetic drift. Besides the A3243G mutation, the pedigree model could only partly explain the transmission pattern of the G3460A, T8993G and A8344G mutations. Under the simple pedigree structure and random genetic drift theory, the pedigree model suggested that the progression of mtDNA mutation level of the protein-coding mutations is faster that the progression of the tRNA gene mutation, thus the recurrence risk and the probability of having a wild type homoplasmy offspring of the protein-coding mutations are greater that those probabilities of the tRNA gene mutations. Due to the limited validity of the pedigree model, these probabilities should be interpreted with caution. The pedigree model was further developed to the population model and this enlarged scale model was applied to estimate the proportion of mutant carriers in the population. The simulated results of the population model suggested that de novo mutation and random drift are not sufficient to explain the distribution of mtDNA mutation levels in general population; however, other factors, such as selection coefficient and mutation specific bottleneck parameter values cannot be defined at the present because of inadequate information. These basic pedigree and population models would be considered as the first step toward understanding the progression of the diseases associated with mtDNA mutations.