ไมโตเจน-แอคทิเวทเตทโปรตีนไคเนส (MAPKs) มีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บเนื%องจาก ภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือดหรือการทำให้เลือดกลับมาเลี+ยงหัวใจอีกครั+ง โดยจากการศึกษาท%ีผ่าน มาการยับยั+งการกระตุ้น p67 MAPK ก่อนการเกิดภาวะหัวใจขาดเลือด หรือ ภาวะเลือดกลับมาเลี+ยง หัวใจอีกครั+ง สามารถป้ องกันอันตรายท%ีเกิดกับหัวใจได้ อย่างไรก็ตามการยับยั+ง p67 MAPK ใน ระหว่างกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด หรือในระหว่างการทำให้เลือดกลับมาเลี+ยงหัวใจอีกครั+งยังไม่เป็น ท%ีทราบแน่ชัด ในการศึกษานี+จึงได้ทดสอบสมมติฐานว่าการยับยั+ง p67 MAPK ในเวลาท%ีแตกต่าง กันระหว่างการเกิดภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด สามารถป้ องกันภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ, ลด กล้ามเนื+อหัวใจตาย, ลดความผิดปกติของหัวใจห้องล่างและการทำงานของไมโตคอนเดรียได้ การ ทดลองทำโดยนำหนูขาวเพศผู้สายพันธุ์วิสตาร์มาทำการมัดเส้นเลือดท%ีไปเลี+ยงกล้ามเนื+อหัวใจห้อง ซ้ายด้านหน้าเป็นเวลา 30 นาที และทำให้เลือดกลับมาเลี+ยงกล้ามเนื+อหัวใจอีกครั+งเป็นเวลา 120 นาที โดยมีการให้ตัวยับยั+ง p38 MAPK คือ SB203580 ก่อนภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด, ระหว่าง กล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด หรือจุดเริ%มต้นของภาวะเลือดกลับมาเลี+ยงหัวใจอีกครั+ ง ผลการทดลอง พบว่าการยับยั+งการทำงานของ p38 MAPK ด้วย SB203580 โดยการให้ก่อนหรือระหว่างภาวะ กล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด สามารถลดภาวะหัวใจเต้นผิดปกติและลดการเกิดภาวะหัวใจห้องล่างเต้น เร็วหรือผิดจังหวะชนิดร้ายแรงได้ แต่ไม่มีผลเม%ือให้ตัวยับยั+ง ณ ขณะเริ%มต้นของภาวะเลือดกลับมา เลี+ยงหัวใจอีกครั+ง นอกจากนั+นการให้ SB203580 ก่อนหรือระหว่างภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด สามารถลดการกระตุ้น HSP27 และเพิ%มการกระตุ้น Cx43 อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี+พบว่าบริเวณ ของกล้ามเนื+อหัวใจตายและระดับของ cytochrome c ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในทุกกลุ่มท%ีได้รับ 2 SB203580 ในทุกช่วงเวลาของการให้ SB203580 การศึกษาผลของ SB203580 ต่อการทำงานของไม โตคอนเดรียท%ีแยกจากกล้ามเนื+อหัวใจพบว่า การได้รับ SB203580 สามารถลดการบวมของไมโต คอนเดรียและลดการสร้างอนุมูลอิสระจากไมโตคอนเดรียได้ โดยเฉพาะอย่างยิ%งในหนูกลุ่มท%ีได้รับ ยาก่อนภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด อย่างไรก็ตามการให้ SB203580 ก่อนและระหว่างการทำให้ กล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือดเท่านั+นท%ีสามารถลดการเปล%ียนแปลงของความต่างศักย์ไฟฟ้ าท%ีผนังเซลล์ ของไมโตคอนเดรียได้อย่างมีนัยสำคัญ การได้รับ SB203580 พบว่าสามารถลดความเสียสภาพของ โครงสร้างภายในไมโตคอนเดรียได้ จากการศึกษาพบว่าการให้ SB203580 ก่อนภาวะกล้ามเนื+อ หัวใจขาดเลือดสามารถลดระดับ phosphorylated-p38 MAPK, HSP27, p53, CREB, และ α-Bcrystalline ลดระดับการแสดงออกของโปรตีนที%ควบคุมกระบวนการ apoptosis ได้แก่ Bax แต่ไม่ พบการเปลี%ยนแปลงการแสดงออกของ Bcl-2 ลดระดับของ cytochrome c และ caspase 3 อย่างไรก็ ตาม การได้รับ SB203580 ณ ขณะเริ%มต้นของภาวะเลือดกลับมาเลี+ยงหัวใจอีกครั+ง สามารถยับยั+ง การกระตุ้น CREB และ α-B-crystalline ได้แต่ไม่มีผลต่อการแสดงออกของโปรตีนที%ควบคุม กระบวนการ apoptosis จากการศึกษานี+แสดงให้เห็นว่าระยะเวลาของการยับยั+ง p38 MAPK ใน ภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือดมีความสำคัญต่อประสิทธิภาพในการป้ องกันการเสียหายของหัวใจใน ภาวะกล้ามเนื+อหัวใจขาดเลือด และ ภาวะเลือดกลับมาเลี+ยงหัวใจอีกครั+ง The mitogen-activated protein kinases (MAPKs) play an important role in ischemia/reperfusion (I/R) injury. Previous evidence suggests that p38 MAPK inhibition before ischemia is cardioprotective. However, whether p38 MAPK inhibition during ischemia or reperfusion provides cardioprotection is not well known. We tested the hypothesis that p38MAPK inhibition at different times during I/R protects the heart from arrhythmias, reduces the infarct size, attenuates ventricular dysfunction, and reduced I/R induced cardiac mitochondrial dysfunction. Adult Wistar rats were subject to a 30- minute left anterior descending coronary artery occlusion, followed by a 120-minute reperfusion. A p38 MAPK inhibitor, SB203580, was given intravenously before left anterior descending coronary artery occlusion, during ischemia, or at the onset of reperfusion. The results showed that SB203580 given either before or during ischemia, but not at the onset of reperfusion, decreased the ventricular tachycardia/ventricular fibrillation (VT/VF) incidence and heat shock protein 27 phosphorylation, and increased connexin 43 phosphorylation. The infarct size and cytochrome c level was decreased in all SB203580-treated rats. The ventricular function was improved only in SB203580- pretreated rats. Administration of SB203580 at any time point of I/R injury significantly attenuated the ROS generation and cardiac mitochondrial swelling. However, SB203580 given at the onset of reperfusion failed to improve mitochondrial membrane 4 potential change. Moreover, administration of SB203580 at any time point protected I/R injury induced mitochondrial ultrastructure rupture. In addition, pre-treatment of SB203580 significantly reduced the phosphorylation of p38 MAPK, HSP27, p53, CREB, and α-B-crystalline, decreased Bax expression without any changes in Bcl2 expression, and reduced cytochrome c and cleaved caspase 3 levels. However, SB203580 given at the onset of reperfusion could only inhibit the phosphorylation of CREB and α-Bcrystalline, without an effect on apoptotic regulatory proteins. These findings suggest that timing of p38 MAPK inhibition with respect to onset of ischemia is an important determinant of therapeutic efficacy and cardiac mitochondria protection.